Антиретровирусная терапия — одно из величайших достижений в истории медицины. Очень немногие отрасли менялись столь быстро и столь часто. Заря антиретровирусной терапии — 1987—1990 годы. Этот период связан с большими надеждами и первыми скромными успехами антиретровирусной монотерапии. Первым широко применяемым антиретровирусным препаратом стал зидовудин: в 1985 году он прошел клинические испытания, а с марта 1987 года его начали назначать больным. Вера в него была велика, однако поначалу результаты его применения, мягко говоря, не впечатляли. То же произошло и с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы — зальцитабином, диданозином и ставудином, которые появились в 1991—1994 годах. Других серьезных возможностей лечения ВИЧ-инфекции тогда не было, и несколько лет все споры сводились к обсуждению эффективности имеющихся препаратов и режиму терапии.
Как бы то ни было, возможности новых препаратов постепенно становились все более очевидными, и в июне 1996 года Всемирная конференция по СПИДу в Ванкувере превратилась в настоящее торжество во славу ингибиторов протеазы. Даже обычные новостные программы в подробностях рассказывали о «коктейлях против СПИДа». Быстро распространялся удивительно ненаучный термин «высокоактивная антиретровирусная терапия» (ВААРТ). С 1994 по 1998 год, то есть всего за 4 года, заболеваемость СПИДом в Европе сократилась более, чем в 10 раз — с 30,7% до 2,5%. Что бы ни говорили скептики, о возможностях ВААРТ нельзя забывать. Благодаря ВААРТ криптоспоридиоз и саркома Капоши излечиваются полностью, удается справиться даже с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией, отпадает потребность в профилактике цитомегаловирусной инфекции. Без ВААРТ СПИД развивается в среднем через 5-7 лет, с ВААРТ – через 10-12 лет.
Британские исследователи заявляют, что по крайней мере девять из десяти ВИЧ-инфицированных проживают больше 10 лет после заражения. По словам представителя британского Совета медицинских исследований Колуда Портера (Dr Kholoud Porter), продолжительность жизни после заражения, благодаря применению ВААРТ, составляет более десяти лет и не зависит от возраста. При этом в 2001 году смертность от СПИДа снизилась более чем на 80 процентов. Точные данные о продолжительности жизни больных СПИДом пока не известны, потому что с начала применения лекарств прошло слишком мало времени, но ожидаемая цифры, по словам медика - между 17 и 20 годами. Результаты, о которых говорил Портер, были получены в результате 22 независимых исследований, проведенных на территории Европы, Австралии и Канады, где новая терапия (ВААРТ) доступна большинству пациентов. ВААРТ подразумевает применение трех противовирусных препаратов, относящихся к разным классам веществ. Это позволяет поражать вирус на разных стадиях его жизнедеятельности. [По материалам Mednovosti.ru, 20.10.2003]
Но главная заслуга ВААРТ — существенное улучшение самочувствия больных, хотя некоторые общественные деятели и консультанты по вопросам СПИДа этого и не признают.
Скептическое отношение к ВААРТ отчасти связано с тем, что многие молодые западные врачи, которые начали заниматься лечением ВИЧ-инфекции лишь в конце 1990-х годов, просто не знают, что такое СПИД. Для них СПИД — редкость, тяжелый случай, развитие которого можно остановить. Они не застали «каменный век» борьбы со СПИДом.

Успехи и неудачи ВААРТ
Для оценки успеха и неудачи лечения можно использовать разные критерии — вирусологические, иммунологические и клинические. Раньше всего судить об успехе терапии позволяют вирусологические критерии (снижение или повышение вирусной нагрузки). Затем, обычно достаточно скоро, становится понятно, дает ли лечение иммунологический эффект (по иммунологическому критерию — увеличению или сокращению числа лимфоцитов CD4). Позже всего проявляется клиническая неудача лечения — ее признакам всегда предшествует ухудшение лабораторных показателей! Клинический успех лечения, напротив, становится очевиден куда раньше — общее состояние на фоне успешной ВААРТ быстро улучшается. По данным швейцарского когортного исследования, заболеваемость оппортунистическими инфекциями всего через три месяца ВААРТ сократилась с 15,1% до 7,7% [Ledergerber et al., 1999] [31]. Клинический успех терапии, в особенности предотвращение СПИДа, от иммунологического успеха зависит, не меньше, чем от вирусологического [Grabar et al., 2000 [32]; Piketty et al., 2001 [33] ].
Вирусологическим успехом терапии обычно считают сокращение вирусной нагрузки до неопределимой (меньше 50 мл-1). Вирусологический успех крайне важен, поскольку известно: чем быстрее и ниже упадет вирусная нагрузка, тем дольше сохранится эффект лечения [Kempf et al., 1998 [34]; Powderly et al., 1999 [35]; Raboud et al., 1998 [36] ]. На фоне ВААРТ вирусная нагрузка снижается в два этапа: в первые недели очень быстро, а затем медленно. Неопределимой она должна стать за 3—4 месяца, но если изначально она была очень высокой, то, возможно, на это уйдет 4 или 5 месяцев. Если через 6 месяцев терапии вирусная нагрузка определяется, говорят о вирусологической неудаче лечения. О том же свидетельствует и внезапное повышение вирусной нагрузки, подтвержденное вскоре повторным исследованием. В таких ситуациях нельзя медлить, и необходимо так или иначе изменить терапию (улучшить соблюдаемость лечения, изменить схему).
О стойкости вирусологического успеха лечения известно мало. За 6 лет применения ВААРТ выяснилось, что у неожиданно большого числа больных вирусная нагрузка даже через значительный промежуток времени остается неопределимой. Через 3,3 года риск восстановления вирусной нагрузки оказался достаточно высоким — 25,3%. При более пристальном изучении оказалось, что преобладающее число участников исследования прервали ВААРТ. В итоге истинная вирусологическая неудача лечения была зарегистрирована всего у 14 больных, а ее риск через 3,3 года составил всего 5,2%. Но главным открытием стало то, что риск вирусологической неудачи лечения со временем заметно сокращается. Следовательно, при непрерывном лечении вирусная нагрузка может оставаться неопределимой многие годы.

Скачок — признак вирусологической неудачи лечения?
Скачком называют временный подъем вирусной нагрузки. Скачки наблюдаются у 20—40% больных, и показано, что они происходят, когда активность репликации ВИЧ возрастает. Очень часто скачок настораживает и врача, и больного. Строго говоря, если вирусная нагрузка ниже 50 мл 1 указывает на вирусологический успех терапии, то скачок должен свидетельствовать о вирусологической неудаче. Однако все больше данных говорит о том, что скачки проходят без среднесрочных последствий и вовсе не обязательно являются следствием вирусологической и даже клинической неудачи лечения [Havlir et al., 2001 [37]; Moore et al., 2002 [38]; Sklar et al., 2002 [39] ]. Это справедливо как для не леченных больных, так и для больных с длительным анамнезом антиретровирусной терапии. В то же время, чтобы исключить риск лекарственной устойчивости после скачка за больным необходимо длительно наблюдать. По крайней мере одно из недавних исследований показало, что риск неудачи терапии через 18 месяцев после скачка возрастает примерно вдвое [Greub et al., 2002] [40]. Судя по имеющимся на сегодня данным, скачки не требуют немедленно менять схему терапии, но они должны становиться поводом для обсуждения вопросов соблюдения врачебных назначений. Наконец, следует отметить, что временное повышение вирусной нагрузки наблюдается после вакцинации [Kolber et al., 2002] [41].

Иммунологические успех и неудача лечения
    Иммунологический успех лечения обычно определяют как увеличение содержания лимфоцитов CD4. Более четкого критерия пока не существует. В разных исследованиях в качестве него используют повышение числа лимфоцитов CD4 на 50 мкл-1, 100 мкл-1 или 200 мкл-1, либо до более чем 200 мкл-1 или 500 мкл-1. Иммунологической неудачей ВААРТ считается отсутствие увеличения или сокращение числа лимфоцитов CD4.
Предсказать, повысится ли содержание лимфоцитов CD4 на фоне ВААРТ сложно, поскольку этот эффект во многом зависит от особенностей больного. Подобно снижению вирусной нагрузки, увеличение числа лимфоцитов CD4 происходит в два этапа. Вслед за обычно стремительным ростом в первые 3—4 месяца терапии наступает период, когда показатель повышается гораздо медленнее. Иммунологический успех терапии не всегда совпадает с максимальным подавлением вирусной нагрузки, и иногда число лимфоцитов CD4 растет даже при незначительном снижении виремии [Kaufmann et al., 1998 [42]; Mezzaroma et al., 1999 [43] ]. Исходная вирусная нагрузка тоже не влияет на иммунологический успех лечения, но она обязательно должна стать ниже, чем до начала терапии [Deeks et al., 2002] [44].

Противоречивый результат
Если одна из целей лечения не достигнута, то есть оно потерпело либо клиническую, либо иммунологическую, либо вирусологическую неудачу, говорят о противоречивом результате. Бывает, что вирусологический успех не сопровождается иммунологическим и, несмотря на неопределимую вирусную нагрузку, число лимфоцитов CD4 остается крайне низким [Piketty et al., 1998 [45]; Renaud et al., 1999 [46]; Piketty et al., 2001 [33] ]. В других случаях, напротив, ВААРТ дает прекрасный иммунологический эффект и содержание лимфоцитов CD4 существенно возрастает, однако вирусная нагрузка по-прежнему определяется

 Клинический успех и неудача лечения
Клинический успех лечения зависит от вирусологического и иммунологического успехов. Оценить клинический результат не всегда просто. Прежде всего, невозможно узнать, каким было бы состояние больного, если бы лечения не проводилось. Самочувствие, которое в бессимптомной фазе ВИЧ-инфекции остается нормальным, от лечения не улучшится, поэтому больного бывает трудно убедить принимать препараты и сносить их побочные эффекты, способные снизить качество жизни (по крайней мере, временно).
Почти всегда клинический успех лечения определяют как отсутствие неблагоприятного исхода (СПИД-индикаторных заболеваний, смерти), хотя показателем успеха ВААРТ, очевидно, следует считать и ослабление выраженных общих симптомов. В свою очередь, риск прогрессирования ВИЧ-инфекции зависит от иммунологического успеха лечения, по крайней мере, не меньше, чем от вирусологического.
Критериями клинической неудачи лечения обычно считают развитие СПИД-индикаторных заболеваний и смерть. В то же время, болезнь не всегда свидетельствует о клинической неудаче лечения. Хороший пример тому — синдром восстановления иммунитета, при котором в первые недели после начала антиретровирусной терапии обостряется уже существующая латентная бессимптомная инфекция. С другой стороны, тяжелые побочные эффекты терапии, которые способны существенно ухудшить состояние больного и даже привести к его гибели, тоже следует рассматривать как клиническую неудачу лечения.

Какого эффекта можно добиться сегодня?
Каждый врач, занимающийся лечением ВИЧ-инфекции, видит выдающиеся успехи ВААРТ на примере своих больных. Во многих районах заболеваемость СПИДом снизилась в десять и более раз [Mocroft et al., 2000] [47]. На Западе сегодня почти все случаи СПИДа приходятся на долю больных, которые (чаще всего по неведению) не получали ВААРТ. Даже по сравнению с недавними годами смертность от ВИЧ-инфекции сократилась значительно [Mocroft et al., 2002] [48].

Когда начинать ВААРТ?
Показания к антиретровирусной терапии определяют по данным клинического исследования, числу лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузке. Именно на основании этих трех важнейших показателей врач решает, следует ли начать антиретровирусную терапию, или можно ее отложить. На первый взгляд, все предельно просто: чем меньше лимфоцитов CD4 и чем больше вирусная нагрузка, тем выше риск СПИДа [Mellors et al., 1997 [49]; Lyles et al., 2000 [50] ] и тем безотлагательнее лечение. Есть четкие практические алгоритмы раннего или позднего начала ВААРТ, которые, тем не менее, до сих пор остаются предметом споров.

 РАННЕЕ начало ВААРТ (число лимфоцитов CD4 больше 350 мкл-1) — доводы за и против
• ЗА. Чем меньше число лимфоцитов CD4, тем дольше пациенту будет угрожать повышенный риск неблагоприятного исхода.
ПРОТИВ. Это утверждение в основном касается больных с тяжелым иммунодефицитом, при котором необходимость ВААРТ не оспаривается. Более раннее начало ВААРТ чревато более выраженными отдаленными последствиями!
• ЗА. При низком числе лимфоцитов CD4 мкл-1 часто удается добиться только скромных иммунологических и вирусологических успехов. С определенного момента поражение иммунной системы необратимо.
ПРОТИВ. Это справедливо для случаев тяжелого иммунодефицита. Однако у больных, которые раньше не получали антиретровирусных препаратов, вирусологический успех лечения, судя по всему, не страдает.
• ЗА. Чем дольше мы ждем, тем более приспособленным становится ВИЧ, благодаря появлению псевдовидов и устойчивых штаммов, и тем труднее с ним бороться.
ПРОТИВ. Любопытная научная гипотеза. Однако где же ее клиническое подтверждение?
• ЗА. Чем хуже состояние больного, тем хуже он переносит ВААРТ.
ПРОТИВ. Старая добрая медицинская мудрость. Однако какое отношение она имеет к больным на бессимптомной стадии ВИЧ-инфекции?
• ЗА. ВИЧ-инфекцию, подобно остальным инфекциям, следует лечить как можно раньше.

ПОЗДНЕЕ начало ВААРТ (число лимфоцитов CD4 меньше 200 мкл-1) — доводы за и против
•ЗА. Чем раньше начинается лечение, тем быстрее проявляются его стойкие побочные эффекты.
ПРОТИВ. Возможно, это так. Вопрос вот в чем: неужели лучше прожить год без лечения, но при этом испытывать нарастающий страх перед СПИДом?
•ЗА. Чем раньше начинается лечение, тем выше риск лекарственной устойчивости в будущем.
ПРОТИВ. Верно, но…При строгом соблюдении режима лечения, которое позволяет надежно подавлять вирусную нагрузку, есть все шансы избежать лекарственной устойчивости даже через много лет.
•ЗА. Даже сильно пострадавшая иммунная система способна восстановиться. Кроме того, после повышения числа лимфоцитов CD4 можно без вреда для больного прекратить профилактику оппортунистических инфекций.
ПРОТИВ. Это справедливо, но не всегда. Судя по некоторым данным, качественное восстановление иммунной системы проходит хуже.
• ЗА. При числе лимфоцитов CD4 200—350 мкл-1 начать ВААРТ никогда не поздно.
ПРОТИВ. Разве можно быть в этом уверенным? Некоторые СПИД-индикаторные заболевания возникают даже в этом случае — никогда нельзя сказать наверняка, что прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия или лимфома не разовьется. В этом случае трудно найти хороший совет. 

Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов при ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков ^*

Translated, with permission of the American College of Physicians, from: Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. Ann Intern Med 1998;128:1079—100.

Появление все большего количества антиретровирусных препаратов и быстрое нарастание объема новой информации в значительной степени усложняют лечение ВИЧ-инфицированных. В 1996 г. Департамент здравоохранения США и семейный фонд Генри Дж. Кайзера создали специальную экспертную комиссию, которая разработала клинические рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков.

В соответствии с этими рекомендациями лечение всегда следует проводить под контролем высококвалифицированного специалиста; из всех лабораторных методов особое внимание надо уделять измерению уровня РНК ВИЧ в плазме крови. Кроме того, в данных клинических рекомендациях даны конкретные советы по проведению антиретровирусной терапии (когда и с чего начинать лечение, когда и как его изменять). Особое внимание уделено лечению подростков и беременных. При лечении ВИЧ-инфекции и других хронических заболеваний есть много общих особенностей. Во всех случаях перед принятием решения врач должен разъяснить больному все благоприятные и неблагоприятные последствия лечения. Схемы антиретровирусной терапии так же сложны, как и схемы лечения большинства хронических заболеваний; эта терапия тоже часто сопровождается тяжелыми побочными эффектами и непереносимостью препаратов, нарушение больными предписаний врача или назначение препаратов в субоптимальных дозах может привести к серьезным осложнениям и повысить риск развития лекарственной устойчивости. При любом заболевании больного следует как можно полнее информировать и привлекать к принятию клинических решений, но при ВИЧ-инфекции это особенно важно.

Лечение надо обязательно предлагать в следующих случаях: при острой ВИЧ-инфекции, в течение 6 мес после сероконверсии, при наличии симптоматики, характерной для ВИЧ-инфекции. Если ВИЧ-инфекция протекает бессимптомно, решение о целесообразности проведения антиретровирусной терапии должно зависеть от результатов вирусологических и иммунологических исследований. В целом лечение показано при числе лимфоцитов CD4+ ниже 500/мкл или уровне РНК ВИЧ в плазме крови выше 10 000 копий/мл (при использова нии разветвленной ДНК для многоступенчатой гибридизации с усилением) или 20 000 копий/мл (при полимеразной цепной реакции с использованием обратной транскриптазы). Рекомендовать антиретровирусную терапию при бессимптомно протекающей ВИЧ-инфекции следует тогда, когда больной хочет лечиться и сможет соблюдать предписанный режим лечения; при этом надо учитывать и предполагаемые сроки развития СПИДа, о которых можно судить по таким независимым прогностическим критериям, как уровень РНК ВИЧ и число лимфоцитов CD4+. Если решено начать антиретровирусную терапию, следует стремиться к максимально полному и длительному подавлению репликации ВИЧ. Результаты клинических испытаний показывают, что такого эффекта можно добиться, назначая высокоактивный ингибитор протеаз в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Также эффективна комбинированная терапия саквинавиром, ритонавиром и одним или двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. В определенных случаях можно применять и другие современные схемы, но многие специалисты считают, что они не позволяют достичь максимального подавления репликации ВИЧ. О результатах лечения судят прежде всего по уровню РНК ВИЧ в плазме крови; лечение считают эффективным, если через 8 нед этот уровень снижается в 10 раз (на 1 log₁₀), а через 4—6 мес не поддается оценке (т.е. становится ниже 500 копий/мл). Причиной неэффективности лечения (уровень РНК ВИЧ через 4—6 мес выше 500 копий/мл) могут быть нарушение предписанной схемы, недостаточная активность или субоптимальная доза антиретровирусных препаратов, лекарственная устойчивость ВИЧ и другие, не известные пока факторы. Когда лечение оказывается неэффективным, следует назначать по крайней мере два новых препарата без перекрестной устойчивости с ранее применявшимися; в идеале надо назначать новую схему лечения, компоненты которой не должны вызывать перекрестную устойчивость ВИЧ и которая почти наверняка будет подавлять его репликацию (о чем свидетельствуют результаты проведенных клинических испытаний). Подобрать новую схему антиретровирусной терапии особенно сложно в тех случаях, когда неэффективной оказалась самая лучшая из них, поскольку число резервных схем с доказанной эффективностью невелико; при этом обязательно придется учитывать такие важные факторы, как вероятность точного соблюдения больным новой схемы лечения, токсичность новых препаратов и наличие резистентности к ним. В некоторых случаях больной может предпочесть участие в клиническом испытании как новых, так и уже применяемых антиретровирусных препаратов или лечение по схеме, которая не всегда обеспечивает оптимальное подавление репликации ВИЧ.

Следует особо подчеркнуть, что рекомендации по лечению ВИЧ-инфицированных регулярно обновляются по мере поступления новой информации. Самые последние варианты клинических рекомендаций читатели могут найти в Интернете (AIDS Treatment Information Service World Wide Web site — http://www.hivatis.org).

Клинические рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции были разработаны специальной экспертной комиссией, деятельность которой финансировалась Департаментом здравоохранения США и семейным фондом Генри Дж. Кайзера. В документе содержатся рекомендации по применению антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфицированных взрослых и подростков (подростками здесь считаются лица в поздней стадии пубертатного периода, соответствующем V стадии пубертатного периода по Таннеру; подробности см. в разделе “Особенности проведения антиретровирусной терапии при ВИЧ-инфекции у подростков”). Рекомендации по лечению ВИЧ-инфицированных детей здесь не приводятся. Хотя патогенез ВИЧ-инфекции, основные вирусологические и иммунологические принципы антиретровирусной терапии сходны для всех ВИЧ-инфицированных, лечение детей имеет ряд особенностей. Поэтому позже будут опубликованы отдельные клинические рекомендации по проведению антиретровирусной терапии у детей.

Настоящие рекомендации предназначены для врачей разных специальностей, которым приходится лечить ВИЧ-инфицированных взрослых и подростков антиретровирусными препаратами, и разработаны на основе вышеизложенных принципов лечения ВИЧ-инфекции, сформулированных экспертной комиссией Национального института здоровья США. Эти два документа полностью соответствуют друг другу и позволяют врачу ознакомиться не только с патогенетическим обоснованием подходов к лечению, но и с практическими рекомендациями по применению этих подходов в его работе. Рекомендации отражают современный уровень знаний об антиретровирусных препаратах, но эта область науки активно развивается, появление новых препаратов или новых клинических данных об уже применяемых препаратах приведет к изменению лечебной тактики. Признавая необходимость частого обновления этих рекомендаций, действующая в составе комиссии рабочая группа по антиретровирусным препаратам приняла решение собираться несколько раз в год для рассмотрения появившихся за это время новых сведений; предлагаемые данной группой изменения текста рекомендаций будут рассматриваться и утверждаться комиссией. Представленные здесь рекомендации и все его обновленные варианты можно получить в информационной службе по лечению ВИЧ-инфекции и СПИДа (тел.: 800-448-0440; факс: 301-519-6616) или найти в Интернете (AIDS Treatment Information Service World Wide Web site — http://www.hivatis.org). Кроме того, они имеются в Центре по контролю и профилактике заболеваний в США (National AIDS Clearinghouse; тел.: 800-458-5231; телекс: 800-243-7012; Clearinghouse Web site — http://www.cdcnac.org). Эти рекомендации вовсе не рассчитаны на то, чтобы заменить мнение врача, обладающего большим опытом лечения ВИЧ-инфицированных. Более того, комиссия считает, что лечение следует по возможности проводить под руководством таких опытных специалистов. Если на местах подобных специалистов нет, надо приглашать их для консультаций.

После текста каждой рекомендации приводится код, состоящий из буквы и римской цифры (табл. 1); аналогичные коды применялись в разработанных ранее Службой здравоохранения США и Американским обществом инфекционистов рекомендациях по профилактике оппортунистических инфекций [1]. Буквой (А—Е) обозначена степень согласованности мнений членов комиссии о целесообразности применения препарата, а римской цифрой (I—III) — уровень доказательности данных, на которых базируется рекомендация (см. табл.1). Это позволяет отличать рекомендации, основанные на результатах клинических испытаний, где критериями оценки эффективности были истинные клинические исходы, от рекомендаций, основанных на результатах испытаний с косвенными (лабораторными) критериями оценки, например числом лимфоцитов CD4+ или уровнем РНК ВИЧ в крови; в отсутствие данных клинических испытаний рекомендации базируются на мнении экспертов, знакомых с соответствующей литературой. Следует подчеркнуть, что большинство клинических испытаний антиретровирусных препаратов проведено в основном среди мужчин молодого и среднего возраста. В настоящее время установлено, что процессы всасывания некоторых лекарственных веществ, их метаболизм и клинические эффекты у женщин могут отличаться. Клинический опыт применения антиретровирусных препаратов не подтверждает существования значимых половых различий, которые повлияли бы на представленные здесь рекомендации, хотя теоретически вероятность таких различий не исключается. Комиссия поддерживает предпринимаемые в настоящее время попытки более широкого включения женщин в клинические испытания антиретровирусных препаратов, только так можно получить необходимые данные и вновь вернуться к обсуждению этой проблемы.

В настоящих рекомендациях рассматриваются следующие вопросы: применение методов определения уровня РНК ВИЧ в плазме крови (отражающего содержание ВИЧ в организме) и числа лимфоцитов CD4+; сроки начала терапии при подтвержденной ВИЧ-инфекции; особенности лечения в поздних стадиях заболевания; показания к прекращению антиретровирусной терапии; показания к ее изменению и существующие резервные возможности; лечение острой ВИЧ-инфекции; особенности проведения антиретровирусной терапии у подростков; особенности проведения антиретровирусной терапии у беременных.